Maladie d'Alzheimer I
Benoit Kullmann, le 20 Novembre 2008
Benoit Kullmann, le 20 Novembre 2008
Nous sommes réunis ici pour parler de la maladie d'Alzheimer. Le but d'un tel exposé est théoriquement multiple : vous donner quelques astuces diagnostiques, vous tenir informés des progrès des interprétations physiopathologiques, et vous communiquer les recettes thérapeutiques qui nous permettent de ne pas passer uniquement pour des colleurs d'étiquettes. Au risque d'aggraver ma réputation d'empêcheur de penser en rond, je voudrais ce soir procéder autrement, et profiter de l'occasion pour démonter un peu le concept, le déconstruire aurait dit certain.
Savez-vous ce qu'est une maladie ? Avez vous seulement reçu un cours au fil de vos études qui prit le temps de se pencher sur cette notion que vous manipulez pourtant du matin au soir ? Lorsque l'on dit : maladie d'Alzheimer, qu'est-ce-que celà signifie ? Il y a trois jours une femme se précipite vers moi alors que je sors de mon bureau en compagnie d'un couple : est-ce-que ma mère a la maladie d'Alzheimer me demande-t-elle sur un ton de tragédienne en me fixant d'un regard exhorbité et en m'agrippant le bras comme si elle allait tomber dans un précipice. Sans le moindre égard pour ses parents auxquels j'avais annoncé qu'il y avait effectivement une pathologie de la mémoire, que nous allions approfondir nos recherches et proposer un encadrement thérapeutique. Il y avait dans cette question à brûle-pourpoint, toute la bêtise et la méchanceté dont un congénère est capable certes, toute la supercherie entretenue par les médias imposant leur rythme du tout et tout-de-suite, et avec lesquels nous devons sans cesse compter et composer, mais aussi en filigrane toute l'imprécision d'un mode de pensée médical auquel nous sacrifions quotidiennement cependant.
Je ne vais pas vous faire perdre votre temps en discourant sur la notion de maladie - existe-t-il réellement des maladies, ou bien ne sont-ce que des concepts nécessaires à la classification des malades qui eux seuls ont une réalité - il n'y a pas de maladie, il n'y a que des malades pour paraphraser Buffon évoquant la notion d'espèce. Mais je vais vous rappeler ce qu'est la maladie d'Alzheimer, du point de vue historique, que nous maîtrisons à peu près.
Aloïs Alzheimer (1864-1915), est un médecin allemand, neuropsychiâtre, anatomo-pathologiste, assistant de Kraepelin, fondateur de l'école de neuropathologie de Munich. Il a suivi une certaine madame Auguste D pendant quelques années, de 1901 à sa mort en 1906, à l'hôpital de Francfort où elle avait été admise pour démence à l'âge de 51 ans. Les symptômes auraient débuté par une jalousie excessive, puis s'est installé un déclin cognitif associant troubles mnésiques et désorientation, hallucinations auditives, aphasie, agraphie, délire de préjudice et paranoïa ; enfin est survenue l'inéluctable grabatisation, les escarres, une pneumopathie fatale. Alzheimer a examiné le cerveau de sa patiente, et publié le résultat de ses observations : des modifications singulières des neurones. ( Rappelons que ces derniers ont été identifiés par Ramon y Cajal moins de vingt ans auparavant, en 1888). Ces croquis réalisés de la main d'Alzheimer montrent la dégénérescence neuro-fibrillaire. Il décrit encore des altérations situées en dehors des neurones, que l'on nommera les plaques séniles. L'attention de ses collègues attirée, le cerveau de maladie D est réexaminé par certains d'entre eux, et Alzheimer publie en 1911 un deuxième cas analogue. Kraepelin son ancien patron alors titulaire de la chaire de psychiâtrie de Munich propose d'appeler cette nouvelle entité anatomo-clinique "maladie d'Alzheimer", ce qui se faisait couramment alors.
J'ai utilisé le syntagme entité anatomo-clinique : la neurologie que pratique Aloïs Alzheimer est fondée sur la méthode anatomo-clinique, à laquelle est attaché le nom de Jean-Martin Charcot ( 1825-1993 ) : dès son arrivée à la Salpétrière en 1862, et pendant une décade, Charcot entreprend la description des pathologies médullaires en confrontant systématiquement les observations cliniques et les vérifications anatomiques. Avant de se consacrer pendant vingt années jusqu’à sa mort à l’étude de l’hystérie qu’il tente de constituer comme maladie en dépit de l’absence de lésion anatomique décelable – la définition alors d’une névrose.
De l’autre côté du Rhin, Nikolaus Friedreich ( 1825-1982 ) décrit selon la même méthode, l’Hérédo-ataxie en 1863. Ces maladies du systême nerveux évoluant progressivement sont rapprochées au sein d'un chapitre de la neurologie que l'on désigne sous le terme de pathologie neurodégénérative.
Le grand neurologue britannique William R Gowers (1845-1915) en est le concepteur le plus éminent, qui définit en 1902 dans un article du Lancet intitulé A lecture on Abiotrophy les Maladies Abiotrophiques, caractérisées par un vieillissement prématuré d’un contingent cellulaire.
Il décrit la dégénération précoce et le vieillissement des tissus, en particulier du systême nerveux, non consécutifs à des facteurs extérieurs. Il opposait un processus vital global, entretenu par le sang propulsé par le cœur, l’oxygène renouvelé dans les poumons ; et un processus vital local, au niveau des organes, susceptible d’altération sans compromettre le processus global. La dégénération est cette mort lente d’une partie du tout. A defect of vital endurance selon sa propre expression. Il tire ses exemples des modifications du systême pileux : la canitie, la calvitie ; et de pathologies nerveuses décrites alors : l’une précoce, l’ataxie de Friedreich, l’autre tardive, la paralysie agitante à laquelle Charcot conféra le nom de maladie de Parkinson. Vieillissement et pathologie se rencontrent. Le concept d'abiotrophie est subordonné à la notion d’un vieillissement cellulaire prématuré, lent, irréversible et de caractère apparemment primitif, c'est-à-dire indépendant de tout facteur pathogène connu. Au passage, Gowers évoque la vitalité inverse, concurrente, des neurones et de la neuroglie.
Ce groupe en fait hétérogène contient alors des affections qui s’avèreront des Erreurs innées du métabolisme, des Maladies Génétiques, et beaucoup plus tardivement des Infections non conventionnelles.
En ce début de vingtième siècle, on peut distinguer la Clinique de la dégénération : symptômes témoignant de l’altération d’un ou de plusieurs systêmes anatomo-physiologiques, cordons postérieurs, cervelet, voies pyramidales … d’aggravation progressive ; Et l’Histologie de la dégénération : perte neuronale, altérations structurales +/- spécifiques affectant les neurones restants, dépots de matériel colorés spécifiquement par le rouge congo ou les préparations argentiques, enfin gliose, réaction du tissu de soutien que l’on appelle encore neuroglie.
Savez-vous ce qu'est une maladie ? Avez vous seulement reçu un cours au fil de vos études qui prit le temps de se pencher sur cette notion que vous manipulez pourtant du matin au soir ? Lorsque l'on dit : maladie d'Alzheimer, qu'est-ce-que celà signifie ? Il y a trois jours une femme se précipite vers moi alors que je sors de mon bureau en compagnie d'un couple : est-ce-que ma mère a la maladie d'Alzheimer me demande-t-elle sur un ton de tragédienne en me fixant d'un regard exhorbité et en m'agrippant le bras comme si elle allait tomber dans un précipice. Sans le moindre égard pour ses parents auxquels j'avais annoncé qu'il y avait effectivement une pathologie de la mémoire, que nous allions approfondir nos recherches et proposer un encadrement thérapeutique. Il y avait dans cette question à brûle-pourpoint, toute la bêtise et la méchanceté dont un congénère est capable certes, toute la supercherie entretenue par les médias imposant leur rythme du tout et tout-de-suite, et avec lesquels nous devons sans cesse compter et composer, mais aussi en filigrane toute l'imprécision d'un mode de pensée médical auquel nous sacrifions quotidiennement cependant.
Je ne vais pas vous faire perdre votre temps en discourant sur la notion de maladie - existe-t-il réellement des maladies, ou bien ne sont-ce que des concepts nécessaires à la classification des malades qui eux seuls ont une réalité - il n'y a pas de maladie, il n'y a que des malades pour paraphraser Buffon évoquant la notion d'espèce. Mais je vais vous rappeler ce qu'est la maladie d'Alzheimer, du point de vue historique, que nous maîtrisons à peu près.
Aloïs Alzheimer (1864-1915), est un médecin allemand, neuropsychiâtre, anatomo-pathologiste, assistant de Kraepelin, fondateur de l'école de neuropathologie de Munich. Il a suivi une certaine madame Auguste D pendant quelques années, de 1901 à sa mort en 1906, à l'hôpital de Francfort où elle avait été admise pour démence à l'âge de 51 ans. Les symptômes auraient débuté par une jalousie excessive, puis s'est installé un déclin cognitif associant troubles mnésiques et désorientation, hallucinations auditives, aphasie, agraphie, délire de préjudice et paranoïa ; enfin est survenue l'inéluctable grabatisation, les escarres, une pneumopathie fatale. Alzheimer a examiné le cerveau de sa patiente, et publié le résultat de ses observations : des modifications singulières des neurones. ( Rappelons que ces derniers ont été identifiés par Ramon y Cajal moins de vingt ans auparavant, en 1888). Ces croquis réalisés de la main d'Alzheimer montrent la dégénérescence neuro-fibrillaire. Il décrit encore des altérations situées en dehors des neurones, que l'on nommera les plaques séniles. L'attention de ses collègues attirée, le cerveau de maladie D est réexaminé par certains d'entre eux, et Alzheimer publie en 1911 un deuxième cas analogue. Kraepelin son ancien patron alors titulaire de la chaire de psychiâtrie de Munich propose d'appeler cette nouvelle entité anatomo-clinique "maladie d'Alzheimer", ce qui se faisait couramment alors.
De l’autre côté du Rhin, Nikolaus Friedreich ( 1825-1982 ) décrit selon la même méthode, l’Hérédo-ataxie en 1863. Ces maladies du systême nerveux évoluant progressivement sont rapprochées au sein d'un chapitre de la neurologie que l'on désigne sous le terme de pathologie neurodégénérative.
Le grand neurologue britannique William R Gowers (1845-1915) en est le concepteur le plus éminent, qui définit en 1902 dans un article du Lancet intitulé A lecture on Abiotrophy les Maladies Abiotrophiques, caractérisées par un vieillissement prématuré d’un contingent cellulaire.
Il décrit la dégénération précoce et le vieillissement des tissus, en particulier du systême nerveux, non consécutifs à des facteurs extérieurs. Il opposait un processus vital global, entretenu par le sang propulsé par le cœur, l’oxygène renouvelé dans les poumons ; et un processus vital local, au niveau des organes, susceptible d’altération sans compromettre le processus global. La dégénération est cette mort lente d’une partie du tout. A defect of vital endurance selon sa propre expression. Il tire ses exemples des modifications du systême pileux : la canitie, la calvitie ; et de pathologies nerveuses décrites alors : l’une précoce, l’ataxie de Friedreich, l’autre tardive, la paralysie agitante à laquelle Charcot conféra le nom de maladie de Parkinson. Vieillissement et pathologie se rencontrent. Le concept d'abiotrophie est subordonné à la notion d’un vieillissement cellulaire prématuré, lent, irréversible et de caractère apparemment primitif, c'est-à-dire indépendant de tout facteur pathogène connu. Au passage, Gowers évoque la vitalité inverse, concurrente, des neurones et de la neuroglie.
Ce groupe en fait hétérogène contient alors des affections qui s’avèreront des Erreurs innées du métabolisme, des Maladies Génétiques, et beaucoup plus tardivement des Infections non conventionnelles.
En ce début de vingtième siècle, on peut distinguer la Clinique de la dégénération : symptômes témoignant de l’altération d’un ou de plusieurs systêmes anatomo-physiologiques, cordons postérieurs, cervelet, voies pyramidales … d’aggravation progressive ; Et l’Histologie de la dégénération : perte neuronale, altérations structurales +/- spécifiques affectant les neurones restants, dépots de matériel colorés spécifiquement par le rouge congo ou les préparations argentiques, enfin gliose, réaction du tissu de soutien que l’on appelle encore neuroglie.
Pour utiliser une terminologie actuellement neurologiquement correcte, le Phénotype clinique permet alors d’anticiper plus ou moins précisément le Phénotype anatomopathologique, le second confortant le premier, la réunion des deux constituant une Entité nosologique anatomo-clinique.
Et puis tout a changé : d'abord, sous l'impulsion de l'École neuropathologique nord-américaine, la conception classique de la maladie d'Alzheimer, présénile, opposée à la démence sénile, a été abandonnée au profit d'une conception unitaire, reconnaissant dans la démence sénile les mêmes caractéristiques histopathologiques que dans la démence décrite par Alzheimer. Il a fallu une volonté d'unification des occurences préséniles et séniles, sur des arguments histologiques, pour aboutir à la notion de démence de type Alzheimer. Du coup, un monstre était né : monstre par l'énormité du problème de santé publique que ce "major killer" générait, monstre par le polymorphisme de ses présentations cliniques.
Ensuite, la notion même de maladie neurodégénérative a subi des bouleversements considérables, mais il faut pour les comprendre effectuer un petit détour par l'archétype des affections neurodégénératives, la maladie de Parkinson. Sa description clinique date de 1817, à partir de six observations. C'est Charcot qui confère le nom de maladie de Parkinson à la "paralysie agitante" du médecin anglais. Peu à peu se dégage l'idée d'un défaut biochimique particulier, une carence en dopamine, identifiée formellement par Hornykiewicz en 1960. On peut ainsi parler à la fin des années 1960 lorsque la Dopa est enfin disponible et utilisée d'un phénotype biochimique venant compléter le phénotype clinique et le phénotype anatomo-pathologique.
Par analogie, comme la dopamine fait défaut dans la maladie de Parkinson, l’acétyl-choline manque dans la maladie d’Alzheimer.
Nous avons replacé la maladie d'Alzheimer dans son contexte : une méthode, d'autres maladies, l'identification d'un processus pathologique particulier. Mais au passage nous pouvons retenir deux points d'importance :
- la maladie est décrite à partir d'une seule observation ; c'est le cas d'un nombre considérable d'affections identifiées alors, construites à partir d'un nombre de cas très faible, un à cinq ou six le plus souvent.
- la part de la description clinique est nécessairement congrue, le socle de l'entité anatomo-clinique est la définition anatomique de la maladie.
C'est ainsi que l'on adopta la maladie d'Alzheimer : une démence dominée par des troubles de la mémoire, associés au cours de l'évolution à des troubles instrumentaux, phasiques, gnosiques, praxiques, évoluant inexorablement vers la mort en une dizaine d'années environ. L'examen du cerveau révélait une atrophie volontiers asymétrique et prédominant dans les régions temporales et des carrefours. Une démence présénile que l'on distinguait de la maladie de Pick, frontale, et de la maladie de Creutzfeldt Jakob, dont on ignorait alors la nature transmissible. Une démence dégénérative que l'on distinguait des démences vasculaires, infectieuses, vésaniques ( aboutissement des psychoses chroniques ). La démence sénile - le gâtisme, le retour en enfance - était tenue à distance, très différente par son âge de survenue et sa présentation clinique.
- la maladie est décrite à partir d'une seule observation ; c'est le cas d'un nombre considérable d'affections identifiées alors, construites à partir d'un nombre de cas très faible, un à cinq ou six le plus souvent.
- la part de la description clinique est nécessairement congrue, le socle de l'entité anatomo-clinique est la définition anatomique de la maladie.
C'est ainsi que l'on adopta la maladie d'Alzheimer : une démence dominée par des troubles de la mémoire, associés au cours de l'évolution à des troubles instrumentaux, phasiques, gnosiques, praxiques, évoluant inexorablement vers la mort en une dizaine d'années environ. L'examen du cerveau révélait une atrophie volontiers asymétrique et prédominant dans les régions temporales et des carrefours. Une démence présénile que l'on distinguait de la maladie de Pick, frontale, et de la maladie de Creutzfeldt Jakob, dont on ignorait alors la nature transmissible. Une démence dégénérative que l'on distinguait des démences vasculaires, infectieuses, vésaniques ( aboutissement des psychoses chroniques ). La démence sénile - le gâtisme, le retour en enfance - était tenue à distance, très différente par son âge de survenue et sa présentation clinique.
Et puis tout a changé : d'abord, sous l'impulsion de l'École neuropathologique nord-américaine, la conception classique de la maladie d'Alzheimer, présénile, opposée à la démence sénile, a été abandonnée au profit d'une conception unitaire, reconnaissant dans la démence sénile les mêmes caractéristiques histopathologiques que dans la démence décrite par Alzheimer. Il a fallu une volonté d'unification des occurences préséniles et séniles, sur des arguments histologiques, pour aboutir à la notion de démence de type Alzheimer. Du coup, un monstre était né : monstre par l'énormité du problème de santé publique que ce "major killer" générait, monstre par le polymorphisme de ses présentations cliniques.
Ensuite, la notion même de maladie neurodégénérative a subi des bouleversements considérables, mais il faut pour les comprendre effectuer un petit détour par l'archétype des affections neurodégénératives, la maladie de Parkinson. Sa description clinique date de 1817, à partir de six observations. C'est Charcot qui confère le nom de maladie de Parkinson à la "paralysie agitante" du médecin anglais. Peu à peu se dégage l'idée d'un défaut biochimique particulier, une carence en dopamine, identifiée formellement par Hornykiewicz en 1960. On peut ainsi parler à la fin des années 1960 lorsque la Dopa est enfin disponible et utilisée d'un phénotype biochimique venant compléter le phénotype clinique et le phénotype anatomo-pathologique.
Par analogie, comme la dopamine fait défaut dans la maladie de Parkinson, l’acétyl-choline manque dans la maladie d’Alzheimer.
Cette conception sera profondément bouleversée par deux découvertes fondamentales : la nature des corps de Lewy, ces inclusions qui caractérisent histologiquement la maladie de Parkinson, est élucidée en 1988 ; il s'agit d'une accumulation d'une protéine anormale, l'alpha-synucléine, dont en 1997, une mutation familiale est identifiée dans une fratrie grecque.
Il est largement temps de conclure : je ne sais si vous être éclairé en ce qui concerne l'une des questions de départ : qu'est-ce qu'une maladie. J'ai construit une réponse limitée au problème de la maladie d'Alzheimer, réponse que l'on pourrait qualifier de quasi-tautologique puisqu'elle prend la forme suivante : la maladie d'Alzheimer est l'histoire de cette maladie. Au sens restreint, c'est ce qu'a défini Alzheimer et rien d'autre : un diagnostic de certitude ne peut être pour l'instant qu'histologique, mais nous avons vu que les techniques évoluent, qui devraient permettre dans le domaine de la neuro-imagerie et dans celui de la protéomique, de confirmer des hypothèses du vivant du patient, précocement et sans recourir à une biopsie cérébrale.
L’étude du LCR quasiment tombé en désuétude est redevenue fondamentale ; la neuroimagerie nous aide depuis une dizaine d’année à conforter nos hypothèses cliniques ; car le problême essentiel est bien de porter le bon diagnostic le plus tôt possible, de pouvoir dire : ce patient a une maladie d’Alzheimer ou une DFT débutante. Ou mieux, ce patient a une alpha-synucléopathie ou une tauopathie du second type ... Car nous ne doutons pas que les protéinopathies susciteront un jour ou l’autre des réponses appropriées des pharmacologues. Il semble que le temps soit venu des premières créations pharmacologiques répondant à ce souhait : ainsi la publication récente (31 Juillet 2008) d'une équipe d'Aberdeen concerne-t-elle une molécule capable de retarder le dépôt de protéine Tau dans la maladie d'Alzheimer.
La découverte du système de l’ubiquitine donnera corps à cette intuition que les maladies neurodégénératives sont consécutives à un problême de maintenance de l’intégrité cellulaire : et si l’on tient compte des formes familiales dont l’inventaire se développe, il faut désormais s’acclimater à une nouvelle stratification nosologique : Phénotype clinique, phénotype anatomo-pathologique, génotype, protéotype.
Laissons de côté pour l'instant ce que nous avons appelé le phénotype neurochimique et contentons-nous, c'est déjà bien assez, des quatre niveaux, phénotype clinique, phénotype anatomopathologique, phénotype protéique appelé encore protéotype, et génotype. Je voudrais maintenant consacrer quelques instants à la conception contemporaine la plus en vogue des maladies neuro-dégénératives : celle qui consiste à définir ce groupes d’affections comme des protéinopahies, consécutives à la production et/ou à l’accumulation pathologique de protéines spécifiques dans le tissu nerveux... 90% des maladies neurodégénératives sont caractérisées par la présence d'une ou plusieurs de ces trois protéines :
Certes, un syndrôme parkinsonien, des fluctuations cognitives, des hallucinations visuelles, la notion de troubles du sommeil REM, orientent dans l'ordre vers une maladie de Parkinson, une démence à corps de Lewy, une atrophie multisystémique toutes trois étant des alpha synucléopathies. Des troubles mnésiques non améliorés par l'indiçage, une altération de la fluence verbale catégorielle vous orientent vers le diagnostic de maladie d'Alzheimer - pathologie de la beta-amyloïde. Un syndrôme dysexécutif, des troubles comportementaux, une altération de la fluence verbale alphabétique évoqueront une tauopathie.
Nous sommes ici pour parler de la maladie d'Alzheimer. Il arrive, aux plus aguerris d'entre nous, de lancer comme une boutade qu'ils ne savent plus ce qu'était la maladie d'Alzheimer. Réflexion symptômatique du malaise ressenti par les neurologues qui furent mes maîtres et ceux de ma génération : comment faire tenir ensemble des observations dont le phénotype clinique atteint un tel point de divergence ? Une atrophie corticale postérieure de Benson et une variante frontale ? Une apraxie progressive et une forme presbyophrénique ? D'un point de vue paradoxalement opposé, qui se souvient que nombre de leurs propres maîtres avaient proposé, hors de l'Allemagne, de réunir la maladie de Pick et celle d'Alzheimer ... Si la présentation clinique est polymorphe, en revanche, sur le plan anatomique, tout semble si clair, si aisément systématisable, reposant sur la coexistence de deux lésions élémentaires, et de deux variétés de dépôts protéiques, l'un intraneuronal, l'autre extracellulaire :
Phénotype anatomopathologique :
plaques séniles,
dégénérescence neuro-fibrillaire
Phénotype protéique : dépots de protéines anormales :
à l’extérieur des cellules : protéines alpha-4 amyloïdes
à l’intérieur des cellules : protéine Tau hyperphosphorylée
Tauistes et Amyloïdistes
Vous éprouvez peut-être un certain vertige devant tant de science. Il nous faut nous ressaisir et reprendre le problème à la base : c'est vous qui devez évoquer à un moment que l'on souhaite le plus précoce possible, l'hypothèse d'une atteinte pathologique des fonctions cognitives. Or, des plaintes mnésiques, vous en entendez toute la journée, qui s'ajoutent à vos propres difficultés dans ce domaine. Oubli d'un nom propre, oubli d'un rendez-vous, oubli des clés sur la porte, perte des lunettes, autant de symptômes de notre surmenage, d'expressions d'un déficit attentionnel beaucoup plus que d'un trouble de la mémoire. C'est là que les mots comptent, par exemple lorsque l'on crée l'expression mémoire de travail on induit une confusion : la mémoire de travail, que j'appelle la mémoire du futur, c'est cet agenda intérieur qui vous fera acheter telle liste de courses demain, vous fera appeler tel personne ce soir, vous rappelera de ne pas oublier de fêter l'anniversaire de tante machin et de payer la facture d'internet avant telle date. Autant d'informations que vous vous empresserez d'effacer, sitôt actualisées. Quel rapport avec les souvenirs de votre enfance, de vos dernières vacances, des candidats à telle élection, des prénoms de vos petits-cousins, d'opérations mathématiques élémentaires, des paroles et de la mélodie d'une chanson, des acteurs et de l'histoire d'un film que vous vouliez raconter ?
Donc déjà dans la plainte mnésique il faut distinguer ce qui est de l'attentionnel de ce qui est du mémoriel proprement dit. Mais là il y a plusieurs hic.
- combien ai-je vu de maladie d'Alzheimer confirmée par l'évolution, et venue spontanément en consultation en me disant : j'ai la maladie d'Alzheimer ? Deux cas que jamais je n'oublierai. Sur trente-huit mille patients.
- combien ai-je vu de patients venus d'eux-mêmes effondrés par la seule idée d'avoir la maladie d'Alzheimer, intoxiqués par les campagnes médiatiques ? Des quantités incommensurables. Sont-ce seulement des hypocondriaques ? En fait, un bon nombre souffrent d'autres pathologies, et c'est là qu'il faut savoir penser à regarder l'ordonnance, à interroger sur le sommeil - les apnées ! toujours penser aux apnées ! - à tester la motivation - le capital je n'ai envie de rien, élément crucial de la dépression.
- combien ai-je vu de pathologies d'allure frontale - les syndrômes dysexécutifs - , d'aphasies progressives primaires, de syndrômes pariéto-occipitaux, de patients à l'évidence vasculaires, évoluer en fait vers des tableaux de maladie d'Alzheimer ? Des quantités. Le schéma classique d'une maladie d'Alzheimer débutant par un trouble mnésique doit être complété par une quantité de modes d'entrée dans cette affection, parfois très déroutants, et la fréquence des démences mixtes, vasculaires et dégénératives, doit être soulignée. Et un déficit attentionnel débutant n'exclue pas une maladie d'Alzheimer ... dont la mémoire de travail est très fréquemment perturbée
- combien de fois ai-je pensé au bout de trois minutes à peine : c'est une maladie d'Alzheimer, non pas en posant cent questions et en faisant dessiner l'horloge bientôt plus célèbre que Big Ben ? Eh bien vous me trouverez prétentieux, mais très souvent il suffit que je vois la personne qui consulte se tourner légèrement vers son accompagnant et l'interroger du regard avant même que j'ai achevé ma première question pour que je sache que nous sommes dans les ennuis. Parfois il faut chercher dans les coins : l'un de mes favoris est la mémoire généalogique. Bien évidemment l'on reviendra au cours de l'entretien sur les questions précédentes pour dépister un trouble de la fixation, de l'encodage.
En pratique cela signifie que l'on ne peut faire l'économie d'une investigation minimale devant quelqu'un se plaignant d'une altération de sa mémoire :
- un bilan psychométrique, au minimum un MMS, ou un test des cinq mots de Dubois, et un test de l'horloge qui serviront de repères, de base de comparaison. Mais je voudrais insister sur quelques spécificités du trouble mnésique qui peuvent orienter le diagnostic relativement tôt : tout d'abord, il est rare qu'un patient atteint par la maladie d'Alzheimer vous réponde " je ne sais pas " ; c'est plutôt le fait d'un dépressif. Au passage, un dépressif peut préciser souvent le début de ses troubles, c'est moins fréquemment le cas dans une maladie d'Alzheimer, enfin c'était, car depuis qu'il y a des sous à se faire dans notre secteur d'activité, j'entends tous les jours de la part de l'entourage " c'est depuis l'anesthésie qu'a fait le docteur un tel ; depuis l'accident de voiture qu'a provoqué monsieur machin ; la prescription de perlimpimpin du docteur chose ". Il y a aussi les tracas de la vie, la perte de la maman âgée de 98 ans et le divorce des enfants, pourquoi se priver du plaisir d'accuser la maison de retraite et de culpabiliser autrui. Enfin, on peut avoir la maladie d'Alzheimer et une dépression, soit ancienne, soit consécutive aux troubles induits par la maladie.
- le plus caractéristique, c'est l'oubli à mesure, avec altération de la mémoire de rappel : le test des trois mots, citron, clé, ballon, correctement répétés, l'empan est préservé, mais non restitués trois minutes plus tard. Le nom que vous glissez dans la conversation et qui est perdu lorsque vous revenez sur le sujet. Obama. Ah oui Obama. Bien corrélé à la notion de rabâchage. Mais ce qui est encore plus évocateur, c'est l'absence d'amélioration par l'indiçage. L'autre jour j'ai passé la journée à chercher le nom d'un artiste disparu en un clin d'oeil comme on souffle une bougie à l'âge de quatre-vingt-dix ans après une vie hédonique, et quelques semaines après sa dernière tournée. Le fait d'avoir cherché pendant douze heures exclue la maladie, dans laquelle la consigne se perd évidemment par définition ; mais en supposant que quelqu'un ait songé à me souffler " henri ", ou "il a le prénom d'un buffet", ou "il s'appelait comme la mère de ma filleule", j'aurais tout de suite trouvé "Salvador". Dans la maladie d'Alzheimer, en revanche, l'indice ajoute à la perplexité. Ce n'est pas toujours le cas : Ségolène sera toujours Royal chez nombre d'authentiques Alzheimeriens. Comme Coca sera Cola : par un effet de logo. Parfois le patient donne un autre mot, un peu au hasard, pas trop sûr de lui : s'il ne se rappelle pas ballon, et que vous tentez de le mettre sur la voie en parlant du sport favori des français, il vous dira "ah oui, football" convaincu d'avoir trouvé. Ailleurs la proposition est sans rapport avec le mot initial, c'est une intrusion, très caractéristique également.
Ce test comprend 6 étapes :
1) Faire lire une liste de 5 mots : musée, limonade, passoire, camion, sauterelle.
2) Après avoir repris cette liste, demander de désigner : le bâtiment, la boisson, l'ustensile, le véhicule et l'insecte.
3) Demander de répéter les 5 mots.
4) S'il manque des mots, donner des indices pour aider à les retrouver (ex : il y avait une boisson).
5) Renouveler l'épreuve après un test de distraction (ex : un test simple de calcul).
6) Si la personne ne retrouve pas les mots malgré les indices ...
utilise les activités de la vie quotidienne pour repérer les problèmes de mémoire et le risque de démence : capacité
- à utiliser le téléphone,
- à employer les moyens de transports,
- à prendre ses médicaments,
- à gérer son argent.
- un bilan biochimique, au minimum NFS VS Plaquettes Urée Créatininémie Ionogramme sanguin T4 TSH B12 Folates
- un scanner ou mieux une IRM centrée sur les régions hippocampiques
Et selon l'orientation
- un dépistage des apnées du sommeil ( oxymétrie nocturne à domicile )
- un bilan psychométrique
- une consultation psychiâtrique, et/ou un traitement antidépresseur pendant deux mois avec contrôle psychométrique en fin d'épreuve
- une scintigraphie cérébrale au neurolite
Voici une démonstration de l'intérêt de la scintigraphie au neurolite dans le pseudo-démences dépressives :
- une scintigraphie cérébrale au Datscan en cas d'atteinte sous-corticale ( suspicion de démence à corps de Lewy, de dégénérescence cortico-basale )
Une notion capitale est liée à votre mode particulier d'exercice. Vous suivez les patients. Vous êtes leur médecin de famille. Vous n'êtes pas comme nous interpelés directement sur le symptôme. Il est sans doute beaucoup plus délicat de saisir le passage d'un déclin cognitif physiologique à une situation pathologique. En fait, il vous faudrait presque devancer le problème, anticiper l'hypothèse. De mon point de vue, le dépistage des apnées du sommeil devrait être aussi automatique que la prise de la pression artérielle. De celui des parkinsonologues, on devrait interroger systématiquement tout le monde au sujet de l'odorat : l'hyposmie précède de manière remarquable l'apparition des symptômes classiques de la maladie. Au point où nous en sommes, vous vous demandez peut-être pourquoi je n'ai pas abordé la question du MCI, Mild cognitive impairment, le fameux Déficit cognitif léger. Serais-je animé par un anti-américanisme primaire, par un anticognitivisme viscéral, que je néglige cette notion ?
Petersen et al. de la Mayo Clinic, en 1995, établissent la définition clinique du MCI :
- plainte mnésique corroborée par l’entourage
- altération objective de la mémoire
- fonctionnement cognitif général normal
- activités de la vie quotidienne intactes
- absence de démence.
Depuis, l'insuffisance flagrante de cette notion, qui concerne environ vingt pour cents des sujets âgés de plus de 70 ans, et le développement en flèche des actions du syndrôme dysexécutif, ont conduit à faire évoluer les idées. Ô progrès, quand tu inspires les chantres de la Mayo Clinic : où l'on distingue désormais deux types de MCI :
- L'Amnestic MCI : défini par des troubles mnésiques avec évolution vers MA (3/4 des patients)
- le non Amnestic MCI : définit par une altération du langage, de l’attention avec évolution vers d’autres types de syndrome (DFT, DCL, aphasie primaire progressive)
Certes, un syndrôme parkinsonien, des fluctuations cognitives, des hallucinations visuelles, la notion de troubles du sommeil REM, orientent dans l'ordre vers une maladie de Parkinson, une démence à corps de Lewy, une atrophie multisystémique toutes trois étant des alpha synucléopathies. Des troubles mnésiques non améliorés par l'indiçage, une altération de la fluence verbale catégorielle vous orientent vers le diagnostic de maladie d'Alzheimer - pathologie de la beta-amyloïde. Un syndrôme dysexécutif, des troubles comportementaux, une altération de la fluence verbale alphabétique évoqueront une tauopathie.
Nous sommes ici pour parler de la maladie d'Alzheimer. Il arrive, aux plus aguerris d'entre nous, de lancer comme une boutade qu'ils ne savent plus ce qu'était la maladie d'Alzheimer. Réflexion symptômatique du malaise ressenti par les neurologues qui furent mes maîtres et ceux de ma génération : comment faire tenir ensemble des observations dont le phénotype clinique atteint un tel point de divergence ? Une atrophie corticale postérieure de Benson et une variante frontale ? Une apraxie progressive et une forme presbyophrénique ? D'un point de vue paradoxalement opposé, qui se souvient que nombre de leurs propres maîtres avaient proposé, hors de l'Allemagne, de réunir la maladie de Pick et celle d'Alzheimer ... Si la présentation clinique est polymorphe, en revanche, sur le plan anatomique, tout semble si clair, si aisément systématisable, reposant sur la coexistence de deux lésions élémentaires, et de deux variétés de dépôts protéiques, l'un intraneuronal, l'autre extracellulaire :
Phénotype anatomopathologique :
plaques séniles,
dégénérescence neuro-fibrillaire
Phénotype protéique : dépots de protéines anormales :
à l’extérieur des cellules : protéines alpha-4 amyloïdes
à l’intérieur des cellules : protéine Tau hyperphosphorylée
Tauistes et Amyloïdistes
Un petit problème cependant : quelle est la protéinopathie première, le dépôt de Tau ou de béta-amyloïde ? Ainsi s'opposent les tauistes et les Baptistes ( Bap = Beta Amyloïd Protein )
( schéma pubié par la revue Nature )
Un rappel de la séquence aboutissant à la production d'agrégats de fragments de l'APP ( la protéine précurseur de l'amyloïde) A-béta42, découpé par l'action successive de deux enzymes protéolytiques la béta puis la gamma secrétase ; la régulation de cette voie potentiellement délétère ( par opposition à la voie de l'alpha-secrétase qui scinde l'APP sans former de fragment A-béta42 ) dépend entre autres facteurs de l'action des présélinines codées par des gènes dont les mutations accroissent l'activité de la gamma-secrétase et donc favorisent la production de fragments A-béta42 qui se polymérisent et forment les plaques séniles amyloïdes.
stades de Braak
A : dépôts d’Alpha 4 amyloïde dans les aires corticales basales trans-entorhinales,
stades I-II : cliniquement silencieux
B : extension supéro-latérale limbique,
stades III-IV : maladie d’Alzheimer incipiens
C : aires néocorticales primaires iso-corticales,
stades V-VI : maladie d’Alzheimer avancée
Les gènes PS1 ou PS2 codent pour des protéines présénilines qui font partie du complexe gamma-secrétase clivant APP au niveau C-terminal de Aβ (St George-Hyslop, 1995)
Nous supposons que la synthèse des protéines n'a pas de secret pour vous, néanmoins il est peut-être bon de préciser au préalable ce qu'est un épissage alternatif, sinon ce qui suit risque de paraître obscur.
Le gène Dscam de la drosophile peut coder jusqu'à 38016 ARN messagers différents.
- maladie d’Alzheimer
- Trisomie 21
- certaines démences fronto-temporales
- maladie de Pick
- frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17
- Paralysie supra-nucléaire progressive PSP
- dégénerescence cortico-basale DCB
- démence des boxeurs
- complexe parkinson-démence de l’ile de Guam
- parkinson post encéphalique
- certaines maladies de Creutzfeldt Jakob
- panencéphalite sclérosante subaigüe
- maladie de Niemann Pick de type C
- maladie des grains argyrophiles
Delacourte : Les 10 stades de la pathologie tau
Jeffrey Cummings in Genotype - Proteotype - Phenotype Relationships in Neurodegenerative Diseases 2003
Le phénotype d’une maladie neurodégénérative dépend de la distribution de modifications cellulaires
Les modifications cellulaires dépendent à leur tour de leur vulnérabilité à des anomalies spécifiques du métabolisme protéique
Des anomalies spécifiques du métabolisme protéique sont partagées par plusieurs désordres neurodégénératifs.
Ces anomalies concernent la production, l’agrégation, le métabolisme et l’élimination de protéines
Chaque maladie neurodégénérative individualisable est caractérisée par l’accumulation d’un type protéique unique.
En outre, chacune de ces maladies est caractérisée par la vulnérabilité d’une population cellulaire unique.
L’altération protéique provoque une altération du fonctionnement local se manifestant par des symptômes et signes qui forment le phénotype clinique.
Protéinopathies
Accumulation, agrégation d’une protéine spécifique
- corps de Lewy ( alpha-synucléine )
- plaques et fibrilles de substance béta-amyloïde
- inclusions intranucléaires de huntingtine-polyQ …
Réactions secondaires non spécifiques
inflammation
apoptose
Conséquences neurochimiques fonctionnelles
dopamine
acétyl-choline
sérotonine
Glumamate
Gaba …
Phénotype clinique variable selon la localisation des agrégats
Un rappel de la séquence aboutissant à la production d'agrégats de fragments de l'APP ( la protéine précurseur de l'amyloïde) A-béta42, découpé par l'action successive de deux enzymes protéolytiques la béta puis la gamma secrétase ; la régulation de cette voie potentiellement délétère ( par opposition à la voie de l'alpha-secrétase qui scinde l'APP sans former de fragment A-béta42 ) dépend entre autres facteurs de l'action des présélinines codées par des gènes dont les mutations accroissent l'activité de la gamma-secrétase et donc favorisent la production de fragments A-béta42 qui se polymérisent et forment les plaques séniles amyloïdes.
stades de Braak
A : dépôts d’Alpha 4 amyloïde dans les aires corticales basales trans-entorhinales,
stades I-II : cliniquement silencieux
B : extension supéro-latérale limbique,
stades III-IV : maladie d’Alzheimer incipiens
C : aires néocorticales primaires iso-corticales,
stades V-VI : maladie d’Alzheimer avancée
Les gènes PS1 ou PS2 codent pour des protéines présénilines qui font partie du complexe gamma-secrétase clivant APP au niveau C-terminal de Aβ (St George-Hyslop, 1995)
Tauopathies
Examinons d’un peu plus près le chapitre des tauopathies :
Examinons d’un peu plus près le chapitre des tauopathies :
La protéine Tau ou Microtubule-associated protein ( MAPT) est codée par un gène situé sur le chromosome 17. Il existe en fait plusieurs protéines Tau isoformes, issues d'un processus d'épissage alternatif. Leur fonction la mieux connue est la stabilisation des microtubule consitutives du cytosquelette. Ces microtubules sont des structures labiles, les protéines Tau se fixent ainsi que le schéma le représente, par trois ou par quatre points, selon l'isoforme qui les caractérise. Conséquences d'un défaut de production ou d'une accumulation pathologique, les tauopathies sont nombreuses, les plus fréquentes étant la maladie d'Alzheimer, certaines démences fronto-temporales, la paralysie supranucléaire progressive, la dégénérescence cortico-basale.
Nous supposons que la synthèse des protéines n'a pas de secret pour vous, néanmoins il est peut-être bon de préciser au préalable ce qu'est un épissage alternatif, sinon ce qui suit risque de paraître obscur.
Les gènes codant des protéines sont constitués d'une suite alternée d'exons et d'introns. L'épissage est un processus qui se déroule dans les spliceosomes ( analogues des ribosomes cytoplasmiques ) du noyau cellulaire et consiste à exclure les introns et lier les exons. L'expression ou non d'un ou plusieurs exons lors de la transcription de l'ARN messager détermine la structure de la protéine produite en fin de processus. Et donc sa fonction. Un point important à préciser dès maintenant est que la coexistence d'isoformes est un équilibre que l'augmentation ou la diminution d'un seul parmi ces isoformes suffit à menacer.
Le gène Dscam de la drosophile peut coder jusqu'à 38016 ARN messagers différents.
Prenons maintenant l'exemple d'un exon 2 exprimé ou non exprimé lors de l'épissage alternatif, qui correspond en fait à la situation rencontrée ici lors de l'épissage alternatif de la protéine tau, pour les exons 2,3 et 10 :
1. Les microtubules sont des filaments du cytosquelette, nécessaires au transport des matériaux synthétisés par le corps cellulaire vers les terminaisons nerveuses.
2. Les microtubules sont constitués par l'assemblage de dimères de tubuline.
3. Les microtubules sont des structures labiles, stabilisées par les protéines tau.
4. Le gène Tau est un long gène de 100 kb situé sur le chromosome 17 :
A: six différents mRNAs sont produits dans le cerveau adulte, par épissage alternatif
B: en conséquence six isoformes de Tau sont exprimés, dont trois possèdent un site de lien additionnel aux microtubules, correspondant à la séquence encodée par l’exon 10
C: dans la maladie d’Alzheimer les lésions (tangles, neuropile threads et dystrophic neurites of neuritic plaques) sont composées des six isoformes groupées en PHF (paired helical filaments)
D : dans la FTDP-17, de nombreuses mutations pathogènes provoquent l’aggrégation des trois isoformes Tau avec 4 répétitions, Tau 4R, qui forment des filaments retrouvés dans les neurones et les astrocytes.
5. Les isoformes tau avec la région "exon 10" se fixent plus fortement à la tubuline, et stabilisent davantage les microtubules.
6. L'interaction tau - tubuline est également régulée par le stade de phosphorylation des protéines tau
2. Les microtubules sont constitués par l'assemblage de dimères de tubuline.
3. Les microtubules sont des structures labiles, stabilisées par les protéines tau.
4. Le gène Tau est un long gène de 100 kb situé sur le chromosome 17 :
A: six différents mRNAs sont produits dans le cerveau adulte, par épissage alternatif
B: en conséquence six isoformes de Tau sont exprimés, dont trois possèdent un site de lien additionnel aux microtubules, correspondant à la séquence encodée par l’exon 10
C: dans la maladie d’Alzheimer les lésions (tangles, neuropile threads et dystrophic neurites of neuritic plaques) sont composées des six isoformes groupées en PHF (paired helical filaments)
D : dans la FTDP-17, de nombreuses mutations pathogènes provoquent l’aggrégation des trois isoformes Tau avec 4 répétitions, Tau 4R, qui forment des filaments retrouvés dans les neurones et les astrocytes.
5. Les isoformes tau avec la région "exon 10" se fixent plus fortement à la tubuline, et stabilisent davantage les microtubules.
6. L'interaction tau - tubuline est également régulée par le stade de phosphorylation des protéines tau
Principales tauopathies :
- maladie d’Alzheimer
- Trisomie 21
- certaines démences fronto-temporales
- maladie de Pick
- frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17
- Paralysie supra-nucléaire progressive PSP
- dégénerescence cortico-basale DCB
- démence des boxeurs
- complexe parkinson-démence de l’ile de Guam
- parkinson post encéphalique
- certaines maladies de Creutzfeldt Jakob
- panencéphalite sclérosante subaigüe
- maladie de Niemann Pick de type C
- maladie des grains argyrophiles
Delacourte : Les 10 stades de la pathologie tau
Protéinopathies
Le phénotype d’une maladie neurodégénérative dépend de la distribution de modifications cellulaires
Les modifications cellulaires dépendent à leur tour de leur vulnérabilité à des anomalies spécifiques du métabolisme protéique
Des anomalies spécifiques du métabolisme protéique sont partagées par plusieurs désordres neurodégénératifs.
Ces anomalies concernent la production, l’agrégation, le métabolisme et l’élimination de protéines
Chaque maladie neurodégénérative individualisable est caractérisée par l’accumulation d’un type protéique unique.
En outre, chacune de ces maladies est caractérisée par la vulnérabilité d’une population cellulaire unique.
L’altération protéique provoque une altération du fonctionnement local se manifestant par des symptômes et signes qui forment le phénotype clinique.
Protéinopathies
Accumulation, agrégation d’une protéine spécifique
- corps de Lewy ( alpha-synucléine )
- plaques et fibrilles de substance béta-amyloïde
- inclusions intranucléaires de huntingtine-polyQ …
Réactions secondaires non spécifiques
inflammation
apoptose
Conséquences neurochimiques fonctionnelles
dopamine
acétyl-choline
sérotonine
Glumamate
Gaba …
Phénotype clinique variable selon la localisation des agrégats
Vous éprouvez peut-être un certain vertige devant tant de science. Il nous faut nous ressaisir et reprendre le problème à la base : c'est vous qui devez évoquer à un moment que l'on souhaite le plus précoce possible, l'hypothèse d'une atteinte pathologique des fonctions cognitives. Or, des plaintes mnésiques, vous en entendez toute la journée, qui s'ajoutent à vos propres difficultés dans ce domaine. Oubli d'un nom propre, oubli d'un rendez-vous, oubli des clés sur la porte, perte des lunettes, autant de symptômes de notre surmenage, d'expressions d'un déficit attentionnel beaucoup plus que d'un trouble de la mémoire. C'est là que les mots comptent, par exemple lorsque l'on crée l'expression mémoire de travail on induit une confusion : la mémoire de travail, que j'appelle la mémoire du futur, c'est cet agenda intérieur qui vous fera acheter telle liste de courses demain, vous fera appeler tel personne ce soir, vous rappelera de ne pas oublier de fêter l'anniversaire de tante machin et de payer la facture d'internet avant telle date. Autant d'informations que vous vous empresserez d'effacer, sitôt actualisées. Quel rapport avec les souvenirs de votre enfance, de vos dernières vacances, des candidats à telle élection, des prénoms de vos petits-cousins, d'opérations mathématiques élémentaires, des paroles et de la mélodie d'une chanson, des acteurs et de l'histoire d'un film que vous vouliez raconter ?
Donc déjà dans la plainte mnésique il faut distinguer ce qui est de l'attentionnel de ce qui est du mémoriel proprement dit. Mais là il y a plusieurs hic.
- combien ai-je vu de maladie d'Alzheimer confirmée par l'évolution, et venue spontanément en consultation en me disant : j'ai la maladie d'Alzheimer ? Deux cas que jamais je n'oublierai. Sur trente-huit mille patients.
- combien ai-je vu de patients venus d'eux-mêmes effondrés par la seule idée d'avoir la maladie d'Alzheimer, intoxiqués par les campagnes médiatiques ? Des quantités incommensurables. Sont-ce seulement des hypocondriaques ? En fait, un bon nombre souffrent d'autres pathologies, et c'est là qu'il faut savoir penser à regarder l'ordonnance, à interroger sur le sommeil - les apnées ! toujours penser aux apnées ! - à tester la motivation - le capital je n'ai envie de rien, élément crucial de la dépression.
- combien ai-je vu de pathologies d'allure frontale - les syndrômes dysexécutifs - , d'aphasies progressives primaires, de syndrômes pariéto-occipitaux, de patients à l'évidence vasculaires, évoluer en fait vers des tableaux de maladie d'Alzheimer ? Des quantités. Le schéma classique d'une maladie d'Alzheimer débutant par un trouble mnésique doit être complété par une quantité de modes d'entrée dans cette affection, parfois très déroutants, et la fréquence des démences mixtes, vasculaires et dégénératives, doit être soulignée. Et un déficit attentionnel débutant n'exclue pas une maladie d'Alzheimer ... dont la mémoire de travail est très fréquemment perturbée
- combien de fois ai-je pensé au bout de trois minutes à peine : c'est une maladie d'Alzheimer, non pas en posant cent questions et en faisant dessiner l'horloge bientôt plus célèbre que Big Ben ? Eh bien vous me trouverez prétentieux, mais très souvent il suffit que je vois la personne qui consulte se tourner légèrement vers son accompagnant et l'interroger du regard avant même que j'ai achevé ma première question pour que je sache que nous sommes dans les ennuis. Parfois il faut chercher dans les coins : l'un de mes favoris est la mémoire généalogique. Bien évidemment l'on reviendra au cours de l'entretien sur les questions précédentes pour dépister un trouble de la fixation, de l'encodage.
En pratique cela signifie que l'on ne peut faire l'économie d'une investigation minimale devant quelqu'un se plaignant d'une altération de sa mémoire :
- un bilan psychométrique, au minimum un MMS, ou un test des cinq mots de Dubois, et un test de l'horloge qui serviront de repères, de base de comparaison. Mais je voudrais insister sur quelques spécificités du trouble mnésique qui peuvent orienter le diagnostic relativement tôt : tout d'abord, il est rare qu'un patient atteint par la maladie d'Alzheimer vous réponde " je ne sais pas " ; c'est plutôt le fait d'un dépressif. Au passage, un dépressif peut préciser souvent le début de ses troubles, c'est moins fréquemment le cas dans une maladie d'Alzheimer, enfin c'était, car depuis qu'il y a des sous à se faire dans notre secteur d'activité, j'entends tous les jours de la part de l'entourage " c'est depuis l'anesthésie qu'a fait le docteur un tel ; depuis l'accident de voiture qu'a provoqué monsieur machin ; la prescription de perlimpimpin du docteur chose ". Il y a aussi les tracas de la vie, la perte de la maman âgée de 98 ans et le divorce des enfants, pourquoi se priver du plaisir d'accuser la maison de retraite et de culpabiliser autrui. Enfin, on peut avoir la maladie d'Alzheimer et une dépression, soit ancienne, soit consécutive aux troubles induits par la maladie.
- le plus caractéristique, c'est l'oubli à mesure, avec altération de la mémoire de rappel : le test des trois mots, citron, clé, ballon, correctement répétés, l'empan est préservé, mais non restitués trois minutes plus tard. Le nom que vous glissez dans la conversation et qui est perdu lorsque vous revenez sur le sujet. Obama. Ah oui Obama. Bien corrélé à la notion de rabâchage. Mais ce qui est encore plus évocateur, c'est l'absence d'amélioration par l'indiçage. L'autre jour j'ai passé la journée à chercher le nom d'un artiste disparu en un clin d'oeil comme on souffle une bougie à l'âge de quatre-vingt-dix ans après une vie hédonique, et quelques semaines après sa dernière tournée. Le fait d'avoir cherché pendant douze heures exclue la maladie, dans laquelle la consigne se perd évidemment par définition ; mais en supposant que quelqu'un ait songé à me souffler " henri ", ou "il a le prénom d'un buffet", ou "il s'appelait comme la mère de ma filleule", j'aurais tout de suite trouvé "Salvador". Dans la maladie d'Alzheimer, en revanche, l'indice ajoute à la perplexité. Ce n'est pas toujours le cas : Ségolène sera toujours Royal chez nombre d'authentiques Alzheimeriens. Comme Coca sera Cola : par un effet de logo. Parfois le patient donne un autre mot, un peu au hasard, pas trop sûr de lui : s'il ne se rappelle pas ballon, et que vous tentez de le mettre sur la voie en parlant du sport favori des français, il vous dira "ah oui, football" convaincu d'avoir trouvé. Ailleurs la proposition est sans rapport avec le mot initial, c'est une intrusion, très caractéristique également.
Le test des 5 mots de Dubois
Ce test comprend 6 étapes :
1) Faire lire une liste de 5 mots : musée, limonade, passoire, camion, sauterelle.
2) Après avoir repris cette liste, demander de désigner : le bâtiment, la boisson, l'ustensile, le véhicule et l'insecte.
3) Demander de répéter les 5 mots.
4) S'il manque des mots, donner des indices pour aider à les retrouver (ex : il y avait une boisson).
5) Renouveler l'épreuve après un test de distraction (ex : un test simple de calcul).
6) Si la personne ne retrouve pas les mots malgré les indices ...
l'IADL ( instumental activities of daily living)
utilise les activités de la vie quotidienne pour repérer les problèmes de mémoire et le risque de démence : capacité
- à utiliser le téléphone,
- à employer les moyens de transports,
- à prendre ses médicaments,
- à gérer son argent.
Le test de l'horloge
explore plusieurs fonctions cognitives :
- praxies,
- orientation temporo-spatiale,
- attention,
- troubles visuo-constructifs.
Soit un cercle sur lequel on demande d'inscrire les heures puis de placer les aiguilles pour une heure donnée. Quatre critères sont analysés :
Le nombre 12 est-il au sommet du cadran ?
Les 12 chiffres sont-ils représentés?
Y a-t-il une stratégie pour dessiner les 4 cadrans ?
Existe-t-il 2 aiguilles et l’heure demandée est-elle correctement dessinée ?
Si l’un des 4 critères n’est pas rempli, le bilan doit être poursuivi.
- praxies,
- orientation temporo-spatiale,
- attention,
- troubles visuo-constructifs.
Soit un cercle sur lequel on demande d'inscrire les heures puis de placer les aiguilles pour une heure donnée. Quatre critères sont analysés :
Le nombre 12 est-il au sommet du cadran ?
Les 12 chiffres sont-ils représentés?
Y a-t-il une stratégie pour dessiner les 4 cadrans ?
Existe-t-il 2 aiguilles et l’heure demandée est-elle correctement dessinée ?
Si l’un des 4 critères n’est pas rempli, le bilan doit être poursuivi.
- un bilan biochimique, au minimum NFS VS Plaquettes Urée Créatininémie Ionogramme sanguin T4 TSH B12 Folates
- un scanner ou mieux une IRM centrée sur les régions hippocampiques
Et selon l'orientation
- un dépistage des apnées du sommeil ( oxymétrie nocturne à domicile )
- une consultation psychiâtrique, et/ou un traitement antidépresseur pendant deux mois avec contrôle psychométrique en fin d'épreuve
- une scintigraphie cérébrale au neurolite
Voici une démonstration de l'intérêt de la scintigraphie au neurolite dans le pseudo-démences dépressives :
- une scintigraphie cérébrale au Datscan en cas d'atteinte sous-corticale ( suspicion de démence à corps de Lewy, de dégénérescence cortico-basale )
Petersen et al. de la Mayo Clinic, en 1995, établissent la définition clinique du MCI :
- plainte mnésique corroborée par l’entourage
- altération objective de la mémoire
- fonctionnement cognitif général normal
- activités de la vie quotidienne intactes
- absence de démence.
Depuis, l'insuffisance flagrante de cette notion, qui concerne environ vingt pour cents des sujets âgés de plus de 70 ans, et le développement en flèche des actions du syndrôme dysexécutif, ont conduit à faire évoluer les idées. Ô progrès, quand tu inspires les chantres de la Mayo Clinic : où l'on distingue désormais deux types de MCI :
- L'Amnestic MCI : défini par des troubles mnésiques avec évolution vers MA (3/4 des patients)
- le non Amnestic MCI : définit par une altération du langage, de l’attention avec évolution vers d’autres types de syndrome (DFT, DCL, aphasie primaire progressive)
Thérapeutique
Conclusion
Normalement, une conférence est faite pour éclairer et non pour obscurcir l’intelligibilité du sujet : et si vous éprouvez, au terme de cette introduction, un sentiment de découragement , j'ai manqué mon but, qui est certes de vous placer devant la complexité croissante de nos systèmes de classification, mais aussi de porter à votre connaissance l'existence de clés permettant d'accéder à la compréhension de ces nouveaux systèmes. Il faut accepter l'idée de devenir polyglotte - afin que l'édifice à la construction duquel nous participons tous ici ne s'écroule pas comme la tour de Babel où soudain les hommes, punis pour leur prétention, ne parlèrent plus la même langue et ne purent collaborer plus avant dans leur projet.
À propos de taxonomie et de complexité, j'aime bien rappeler qu'Aristote dans son histoire des animaux traite de moins de cinq cents espèces ; que Buffon, zoologue, en affronta plus de dix mille, et que son contemporain et rival Linné, qui était botaniste, en classa environ 67000 ; qu'actuellement nous évaluons avec beaucoup d'incertitude le nombre d'espèces animales à environ 1,3 millions. Mais le domaine qui de mon point de vue à le plus d'affinité avec celui des neurosciences est l'astronomie : on y travaille dans l'infiniment nombreux, l'inaccessible, l'observation indirecte, et les galaxies sont seulement trois fois plus nombreuses que les neurones d'un homo sapiens standard.
Normalement, une conférence est faite pour éclairer et non pour obscurcir l’intelligibilité du sujet : et si vous éprouvez, au terme de cette introduction, un sentiment de découragement , j'ai manqué mon but, qui est certes de vous placer devant la complexité croissante de nos systèmes de classification, mais aussi de porter à votre connaissance l'existence de clés permettant d'accéder à la compréhension de ces nouveaux systèmes. Il faut accepter l'idée de devenir polyglotte - afin que l'édifice à la construction duquel nous participons tous ici ne s'écroule pas comme la tour de Babel où soudain les hommes, punis pour leur prétention, ne parlèrent plus la même langue et ne purent collaborer plus avant dans leur projet.
À propos de taxonomie et de complexité, j'aime bien rappeler qu'Aristote dans son histoire des animaux traite de moins de cinq cents espèces ; que Buffon, zoologue, en affronta plus de dix mille, et que son contemporain et rival Linné, qui était botaniste, en classa environ 67000 ; qu'actuellement nous évaluons avec beaucoup d'incertitude le nombre d'espèces animales à environ 1,3 millions. Mais le domaine qui de mon point de vue à le plus d'affinité avec celui des neurosciences est l'astronomie : on y travaille dans l'infiniment nombreux, l'inaccessible, l'observation indirecte, et les galaxies sont seulement trois fois plus nombreuses que les neurones d'un homo sapiens standard.
La ville de Nice, où nous vivons, est dominée par un Observatoire inauguré en 1887, conçu par Garnier, et dont la coupole est l’œuvre de Gustave Effel. Les astronomes sont accueillants, et nous apprennent à déchiffrer leur ciel.
En hiver, vous verrez en le contemplant un groupe d’étoiles dont la forme fixe a très tôt attiré le regard : Bételgeuse, Rigel, sont des noms qui vous sont sans doute familiers même si vous ignorez l’etymologie : ils sont formés à partir des expressions arabes signifiant l’épaule et la jambe gauche du Géant ; dans l’antiquité grecque les premiers observateurs du cosmos lui donnèrent le nom de constellation d’Orion, un chasseur qui fut tué par un scorpion sur l’ordre d’Héra.
Maintenant ce n'est plus une constellation figurant le chasseur maudit par Héra, et qui pour consolation est placé parmi les astres à l'opposé du Scorpion qui ne l'atteindra plus jamais, mais une nébuleuse, un fantastique nuage moléculaire. Les lois qui régissent les interactions de ces molécules sont d'une complexité incomparable aux principes qui gouvernaient les simples mouvements des planètes.
De même, au catalogue, à l’inventaire, de variétés cliniques apparemment solidement définies, à cette constellation que je vous décrivais en début d’exposé, les généticiens, les anatomopathologistes et les biologistes moléculaires ont substitué une nébuleuse autrement plus complexe nous obligeant à repenser fondamentalement les relations de causalités entre divers ordres de phénomènes. Certains concepts ont pour fonction de nommer à des fins taxinomiques les productions mentales : les maladies dégénératives existent-elles, ou sont elles comme Orion le chasseur une vue de l’esprit ? On se tiendra ici à la position nominaliste d’Aristote, celle adoptée par Buffon classant les animaux : la notion d’espèce n’existe pas en soi, pas plus que celle de maladie neuro-dégénérative. Mais alors à quoi bon se payer de mots, conserver une expression dont le sens semble se résumer au catalogue des affections rangées sous son enseigne ?
PET images produced using Pittsburgh Compound-B (PIB) shown in sagittal (top) and transaxial (bottom) views.
Shown from left to right are a cognitively normal control (NC), an MCI subject with no evidence of amyloid deposition (MCI-), an MCI subject with heavy amyloid deposition (MCI+), and a case with mild Alzheimer disease (AD). Courtesy University of Pittsburgh Amyloid Imaging Group.
Shown from left to right are a cognitively normal control (NC), an MCI subject with no evidence of amyloid deposition (MCI-), an MCI subject with heavy amyloid deposition (MCI+), and a case with mild Alzheimer disease (AD). Courtesy University of Pittsburgh Amyloid Imaging Group.
- la mise au point de marqueurs spécifiques en cours de validation : le complexe de Pittsburg marqueur de la protéine A-béta-amyloïde par exemple
11C-labelled Pittsburgh compound B, or PIB, (2-[4’-(methylamino)phenyl]-6-hydrobenzothiazole) (Mathis et al., 2003).
Radiotracers such as 11C-PiB (1), 18F-FDDNP (2), 11C-SB-13 (3), and 18F-BAY (4) have enabled the in vivo imaging of amyloid-β (Aβ) plaques in the brain.
1 W.E. Klunk, H. Engler and A. Nordberg et al., Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B, Ann Neurol 55 (2004), pp. 306–319.
2 E.D. Agdeppa, V. Kepe and J. Liu et al., Binding characteristics of radiofluorinated 6-dialkylamino-2-naphthylethylidene derivatives as positron emission tomography imaging probes for beta-amyloid plaques in Alzheimer's disease, J Neurosci 21 (2001), pp. 1–5.
3 N.P. Verhoeff, A.A. Wilson and S. Takeshita et al., In-vivo imaging of Alzheimer disease beta-amyloid with [11C]SB-13 PET, Am J Geriat Psychiatry 12 (2004), pp. 584–595.
4 C.C. Rowe, U. Ackerman and W. Browne et al., Imaging of amyloid β in Alzheimer's disease with 18F-BAY94-9172, a novel PET tracer: proof of mechanism, Lancet Neurol 7 (2008), pp. 129–135.
11C-labelled Pittsburgh compound B, or PIB, (2-[4’-(methylamino)phenyl]-6-hydrobenzothiazole) (Mathis et al., 2003).
Radiotracers such as 11C-PiB (1), 18F-FDDNP (2), 11C-SB-13 (3), and 18F-BAY (4) have enabled the in vivo imaging of amyloid-β (Aβ) plaques in the brain.
1 W.E. Klunk, H. Engler and A. Nordberg et al., Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B, Ann Neurol 55 (2004), pp. 306–319.
2 E.D. Agdeppa, V. Kepe and J. Liu et al., Binding characteristics of radiofluorinated 6-dialkylamino-2-naphthylethylidene derivatives as positron emission tomography imaging probes for beta-amyloid plaques in Alzheimer's disease, J Neurosci 21 (2001), pp. 1–5.
3 N.P. Verhoeff, A.A. Wilson and S. Takeshita et al., In-vivo imaging of Alzheimer disease beta-amyloid with [11C]SB-13 PET, Am J Geriat Psychiatry 12 (2004), pp. 584–595.
4 C.C. Rowe, U. Ackerman and W. Browne et al., Imaging of amyloid β in Alzheimer's disease with 18F-BAY94-9172, a novel PET tracer: proof of mechanism, Lancet Neurol 7 (2008), pp. 129–135.
L’étude du LCR quasiment tombé en désuétude est redevenue fondamentale ; la neuroimagerie nous aide depuis une dizaine d’année à conforter nos hypothèses cliniques ; car le problême essentiel est bien de porter le bon diagnostic le plus tôt possible, de pouvoir dire : ce patient a une maladie d’Alzheimer ou une DFT débutante. Ou mieux, ce patient a une alpha-synucléopathie ou une tauopathie du second type ... Car nous ne doutons pas que les protéinopathies susciteront un jour ou l’autre des réponses appropriées des pharmacologues. Il semble que le temps soit venu des premières créations pharmacologiques répondant à ce souhait : ainsi la publication récente (31 Juillet 2008) d'une équipe d'Aberdeen concerne-t-elle une molécule capable de retarder le dépôt de protéine Tau dans la maladie d'Alzheimer.