Benoit Kullmann
Paralysie supra-nucléaire progressive
Charles Dickens est une mine de descriptions pour le neurologue. Vous connaissez tous le personnage qui est à l'origine de l'expression malencontreuse "syndrôme de Pickwick". On trouve dans un texte qui n'a pas été traduit en français à ma connaissance, Le voyage paresseux de deux apprentis désoeuvrés, publié en 1857, un intéressant passage : "A chilled, slow, earthy, fixed old man. A cadaverous old man of measured speech. An old man who seemed as unable to wink, as if his eyelids had been nailed to his forehead. An old man whose eyes - two spots of fire - had no more motion than if they had been connected with the back of his skull by screws driven through it, and rivetted and bolted outside, among his grey hair." et un peu plus loin : "He had come in and shut the door, and he now sat down. He did not bend himself to sit, as other people do, but seemed to sink bolt upright, as if in water, until the chair stopped him."
dessins le visages aux yeux écarquillés, de la main de Charcot
La publication de Dutril dans la Nouvelle iconographie de la Salpétrière en 1889, illustrée d'une photographie éloquente
et celle de Chavany en 1951 dans la Presse Médicale, dont l'illustration de profil est plus caractéristique encore 
La paralysie supranucléaire progressive est apparue en 1964, peu après la démence à corps de Lewy, un peu avant la dégénérescence cortico-basale ; très récemment, elle a fait l'objet d'un démembrement, sous l'impulsion de Williams, qui propose de distinguer deux phénotypes cliniques, la forme de Richardson, et la forme parkinsonienne, auxquels on ajoute la PAGF, la Pure Akinesia with Gait Freezing, l'akinésie pure avec freezing à la marche.
Les deux publications princeps faite l'une par Richardson, l'autre par Steele, respectivement en 1963 et 1964, insistent sur l'isolement d'une entité clinique d'abord, anatomopathologique ensuite, un groupement syndrômique qui avait échappé à l'observation des neurologues jusqu'alors : la paralysie de la verticalité s'aggravant progressivement conférait son nom à l'entité, paralysie supranucléaire progressive, et s'associait à une paralysie pseudo-bulbaire ( troubles de la parole et de la déglutition ), une posture particulière du cou, en rétrocolis, et une démence.
La PSP est une affection sporadique ; les cas familiaux sont rares : quelques dizaines de familles, en fait une trentaine, que nous reverrons lorsque nous examinerons le génotype.
Le début dans la sixième décennie en moyenne, parfois plus tard, la prépondérance masculine discrète, la fréquence : 6 pour 100.000, 6% des syndrômes parkinsoniens, en font une affection globalement rare mais non exceptionnelle dans la consultation neurologique. Le retard au diagnostic allégué, de 3 à 5 ans, m'étonne toujours et ne correspond pas à ma pratique : au contraire, je demandais fréquemment aux étudiants, aux élèves kinésithérapeuthes ou infirmiers que je croisais en compagnie d'un patient chez lequel j'avais avancé ce diagnostic, de me livrer leur impression clinique : les réponses étaient le plus souvent justes ; "une fois que l'on a vu un Steele, on les a tous vus". Je vous ai dit ce que je pensais des diagnostics de porte ...
L'évolution est fatale en 6 à 8 ans, consécutive à la grabatisation et aux troubles de la déglutition avec fausses routes.
J'ai mentionné le rôle de l’HTA, très discuté, et pour lequel je n'ai pas d'opinion. Force est de reconnaître que nombre de mes patients étaient hypertendus, mais je n'ai jamais identifié en dehors d'une observation où la leucoaraïose est flagrante, une raison anatomique claire ou iatrogène surtout qui me permette de prendre parti dans cette controverse.
Cliniquement, la paralysie supranucléaire progressive s'installe de manière rapidement progressive, et le symptôme dominant n'est pas tant visuel que postural : ces patients sont instables ; les chutes surviennent dans les six premiers mois de l'évolution. Puis apparaissent un ralentissement, des difficultés de parole, une gène dans le regard, des modifications du comportement. Soulignons d'emblée que dans cette forme, la confusion avec la maladie de Parkinson, pour peu que le patient consulte un neurologue, est exceptionnelle. Nous allons détailler maintenant le phénotype clinique : troubles visuels, troubles posturaux, troubles moteurs, troubles de la vigilance, troubles des fonctions supérieures, méritent une description précise et font l'objet d'investigations complémentaires spécifiques.
Nous préférons parler de troubles moteurs et ne pas utiliser l'expression syndrôme parkinsonien ; nous verrons la justification de ce choix un peu plus loin ; précisons pour l'instant que le tremblement n'affecte pas plus d'un patient sur sept, que l'antecolis volontiers observé dans les MSA est ici rare, pas plus de dix pour cent des patients ; les déplacements d'un bloc limitent les mouvements dans le lit, et rendent les demi-tours, les pas en arrière, les levers, dangereux : le risque de chute est omni-présent et constitue la hantise de l'entourage.
apraxie de la fermeture des paupières :
extraits vidéo : paralysie de la verticalité I et II
Oculomotricité dans la PSP-SRSaccades : Étude des saccades verticales et horizontales (mouvements rapides des yeux entre deux cibles fixes)
Réflexe oculo-céphalique vertical et horizontal (ROC) : la présence du ROC prouve qu'il s'agit d'une atteinte supra-nucléaire
inhibition des saccades réflexes
poursuite horizontale (mouvement lent des yeux)
biomarqueur des fonctions cognitives (activation, inhibition, mémorisation)
Poursuites capacité de suivre la même vitesse une cibe mobile san faire de saccades : fonction très fragile qui dépend des paramètres de la cible, de l'âge du patient, de son état de vigilance, de sa coopération ;
saccades horizontales et verticales de la PSP
poursuite sinusoïdale de la PSP
résultats oculomoteurs des syndromes parkinsoniens
caractère le plus pertinent : la réduction de la vitesse
discriminants entre PSP et MSA, PSP et PK, PSP et DCB
renvoi à l'article de Charles Pierrot-Deseilligny
Le paradigme des antisaccades est actuellement couramment utilisé pour étudier les dysfonctions préfrontales, en particulier dans la paralysie supranucléaire progressive (Pierrot-Deseilligny et al., 1989a ; Pierrot-Deseilligny et Rivaud-Péchoux, 2003)
PSP atypiques :
Trouble de l'intitiation du pas
Primary progressive freezing of gait
Pure akinesia
délai d'apparition des chutes Wenning 1999, Ahmed 200
facteurs de risques
freezing of gait : durée d'évolution sévérité du handicap moteur, démence, incontinence urinaire, tachyphémie
chutes : durée d'évolution, sévérité du andicap moteur, démence,
posturographie : limites de stabilité, tests d'organisation sensorielle Zwergal 2011 Welter 2007 Ganeson 2011
Initiation du pas : locomotion, stabilité posturale
Nutt et al 2011 movement disorders
Williams 2007
Platnik et al 2008
Jahn et al 2008 imagination de la marche : activation cervelet et région locomotrice mésencéphalique
Piallat 2009
Karachi 2010 perte des neurones de la région locomotrice mésencéphalique
Takakusaki 2003
Chastan
Zwergal 2011 : thalamus et chutes ; imagerie mentale de la marche
hypofonctionnement thalamique : voie de sortie noyau pédiculo-pontin
Mihara 2008
Snidjers 2011
coordination visuo-motrice, visuo spatiale
Ritaline étude à Lille Welter et al 2010
Neuromodulation : stomulation corticale dans la pure alinesia : TMS amélioration à 5hz activateur au niveau du cortex moteur ; après TMS, implantation : amélioration vitesse de marche et longueur de pas.
Brusa 2009 : DBS décevante
atteinte corticale, thalamique, mésencéphalique, cérebelleuse : difficultés d'identification des sites d'action thérapeutique
Le plus préoccupant est l'absence totale de conscience du risque de chute de ces patients : vous pouvez leur répéter à longueur de journée qu'il ne faut pas qu'ils se lèvent seuls, qu'ils s'engagent dans un escalier seuls, immanquablement vous les retrouverez à terre parfois sérieusement blessés : les fractures multiples sont la règle, les blessures du visage ... en dépit de ces expériences pénibles, à la moindre occasion les patients récidivent. Il faut dire que pendant fort longtemps, la marche elle-même, l'enjambée, la rapidité des pas, demeure très honorable ; en ligne droite, on observe une tendance aux embardées. Les choses se gâtent dans le demi-tour ou lors de la marche en arrière. De tous les traits comportementaux curieux que l'on peut observer chez ces patients, cette inconséquence est celui qui me parait le plus déroutant :
extrait vidéo dysarthrie PSP
apraxie de la parole
1 - apathie, inertie, aboulie, apragmatisme
= trouble de l'initiative
2 - bradypsychie
3 - adhérence environnementale : difficulté de désengagement, écholalie, échopraxie,
4 - incapacité à refreiner un comportement engagé, palilalie, persévérations idéiques, test de l'applaudissement (70% des patients ; non spécifique, s'observe dans Huntington, DCB)
5 - Désinhibition
Inertie cognitive :
atteinte des fonctions exécutives :
atteinte ++++ du rappel libre dans le G et B
mais non du rappel indicé
MMS normal ou subnormal
MATTIS altérée : initiation et conceptualisation surtout
Formes cliniques
I - Atteinte anatomique (Williams et Lees 2009)
atteinte cérebelleuse (atrophie du noyau dentelé) mais pas de symptomatologie clinique franche sauf une forme décrite au japon dite de Segawara à contrôler)
Forme de Richardson : syndrome oculomoteur PSP, syndrome moteur : rigidité et dystonie axiale/chutes précoces ; syndrome comportemental et cognitif : démence sous-corticale
Forme Parkinsonienne PSP-PK
Forme frontale isolée DLFT
Akinésie pure enrayage cinétique
Syndrome cortico-basal
APP non fluente
Le phénotype clinique dépend de la topographie et de l'intensité des lésions
Imagerie de la Paralysie supranucléaire progressive
IRM
Mitochondriopathies :
Neuropiles : astrocytes, oligodendrocytes, microglie, capillaires
Microglie :
Protéinopathies
Accumulation, agrégation d’une protéine spécifique
- corps de Lewy ( alpha-synucléine )
- plaques et fibrilles de substance béta-amyloïde
- inclusions intranucléaires de huntingtine-polyQ …
Réactions secondaires non spécifiques
inflammation
apoptose
Conséquences neurochimiques fonctionnelles
dopamine
acétyl-choline
sérotonine
Glumamate
Gaba …
Phénotype clinique variable selon la localisation des agrégats
Protéinopathies
Jeffrey Cummings in Genotype - Proteotype - Phenotype Relationships in Neurodegenerative Diseases 2003
Le phénotype d’une maladie neurodégénérative dépend de la distribution de modifications cellulaires
Les modifications cellulaires dépendent à leur tour de leur vulnérabilité à des anomalies spécifiques du métabolisme protéique
Des anomalies spécifiques du métabolisme protéique sont partagées par plusieurs désordres neurodégénératifs.
Ces anomalies concernent la production, l’agrégation, le métabolisme et l’élimination de protéines
Chaque maladie neurodégénérative individualisable est caractérisée par l’accumulation d’un type protéique unique.
En outre, chacune de ces maladies est caractérisée par la vulnérabilité d’une population cellulaire unique.
L’altération protéique provoque une altération du fonctionnement local se manifestant par des symptômes et signes qui forment le phénotype clinique.
Nous renvoyons le lecteur au texte de la conférence précedente, le concept de maladie neurodégénérative, pour le développement concernant les isoformes de la protéine Tau et les conséquences pathologiques.
Principales tauopathies :
- maladie d’Alzheimer
- Trisomie 21
- certaines démences fronto-temporales
- maladie de Pick
- frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17
- Paralysie supra-nucléaire progressive PSP
- dégénerescence cortico-basale DCB
- démence des boxeurs
- complexe parkinson-démence de l’ile de Guam
- parkinson post encéphalique
- certaines maladies de Creutzfeldt Jakob
- panencéphalite sclérosante subaigüe
- maladie de Niemann Pick de type C
- maladie des grains argyrophiles
deux extraits vidéo
Le métabolisme oxydatif mitochondrial est vulnérable à diverses agressions, d’origine génétique, neurochimiques, toxiques, ou simplement liées à l’âge. L’altération des éléments de la chaine respiratoire réduit la production d’Atp et augmente celle de superoxyde, et partant active l’apoptose d’origine mitochondriale dans les maladies neurodégénératives communes, telles que PD, AD, ALS et HD. Cette oritentation pathogénique est défendue dans la maladie de Parkinson depuis plus de vingt ans par Anthony Shapira. Rappelons que dans la maladie de Friedreich la Frataxine s’accumule dans les mitochondries.
Nambu et al
trois systèmes
genèse des troubles cognitifs et comportementaux de la PSP-SR : Lagarde et al.
peu de différences PSP et DFT : aucune différence sinon dans le STROOP (atteinte cingulaire antérieure plus importante dans la DFT/PSP)
Appendice :
critères diagnostiques de la PSP
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